ХИНИН
Спасибо нашим инвесторам из казино онлайн
ХИНИН
(Cbininum), главный из алкалоидов, содержащихся в коре хинного дерева (Cinchona succirubra, сем. Rubiaceae Cinchoneae). В коре X. находится связанным с хиновой и хинодубильной кислотами (см.
Хинная кора).
В чистом виде X. впервые выделен из коры в 1820 г. Пеллетье и Кавенту (Pelletier, Ca-ventou). Имеет формулу C20H24N2Cy3H2O, мол. в.—378,26, безводный—324,20. Структура его в деталях еще не вполне выяснена; в наст. время она предполагается такой: н н СН С-G-— С___________СНа СНзОС^Ч/^СН iH N^-CH3-CHa^)CH2 n>/ \& / алког. СИ N ^гидрок- &виниловая 4-v& сил &группа хинолин с метокси-
ч
&
j
группой &лоипоновый остаток Из структурной формулы видно, что X. представляет собой производное хинолина и хину-клидина. Он состоит из метоксихинолина и т. н. лоипонового остатка, соединенных между собой группой карбинола (НСОН), которая всей молекуле X. придает характер вторичного алкоголя. Хинолин, или а/?-бензопиридин представляет собой нафталин, в молекуле которого одна из групп СН в а-положении замещена на атом N. В X. хинолин имеет еще боковую цепь в виде оксиметиловой группы (СН30). Лоипоновый остаток состоит из хину-клидинового кольца с боковой цепью—виниловой группой (СН=СН2). Хинуклидиновое кольцо в свою очередь представляет собой своеобразную конденсацию ядер пиперидина: в пиперидиновом кольце у-углеродный атом связан с азотом через этиленовый мостик (СН2—СН2), благодаря чему хинуклидиновое кольцо состоит как бы из 2 конденсированных пиперидиновых колец, азот к-рых и 3 атома углерода общие. Т. о. хинин является метокси-хинолин-винил-хинуклидин-карбинолом. Вместе с тем X. можно рассматривать как монометиловый эфир алкалоида купреина, найденного в коре растений того же семейства. В молекуле X. находится оксиметиловая группа (ОСН3), тогда как у купреина—группа ОН. Хинин рассматривают также и как пара-метоксидериват алкалоида цинхонина, находящегося также в хинной корке. У цинхонина вместо группы ОСН3 имеется Н. Структурная формула X. представляет большой практический интерес в виду стремления современной синтетической химии осуществить синтез X. и получить соединения, обладающие сильным губительным действием не только на простейших (особенно на плазмодии малярии), но и – на другие микроорганизмы. Если принять во внимание, что мировой расход X. в год составляет 500 000
кг,
то практическое значение этих работ станет легко понятным. В наст, время уже произведен полный синтез соединений, отличающихся от X. лишь отсутствием винильной группы (Rabe). Изучение фармакол. их действия показало, что замена метила в X. другими алкиловыми группами не уменьшает противомалярийного их действия и даже может усилить его. Удаление алкило-вой группы (отсутствующей в купреине и цинхонине) существенно ослабляет противомалярийную активность и увеличивает судорожное действие. Полагают, что метоксихино-лину обязано противолихорадочное, обеззараживающее и обезболивающее действие X., винил-хинуклидину (или т. н. лоипоновому остатку) приписывают избирательность дей – ствия X. на определенные виды одноклеточных, карбиноловая же группа обусловливает интенсивность ощущения горького вкуса алкалоида. Работами Моргенрота (Morgenroth) и его сотрудников и последователей установлено, что можно резко повысить бактеридид-ность, если гидрированием перевести виниловую группу в этиловую, а в полученном таким образом метилгидрокупреине заменить метил другими алкогольными радикалами. Это видно напр. при сравнении тех концентраций этих соединений, к-рые в течение 24 часов губят стрептококков и стафилококков: метилкупреин (X.)—1:1 000—1:4 000, метилгидрокупреин (гидрохинин)—1:4 000—1:6 000, этилгидрокупре-ин (оптохин)—1: 2 000—1:8 000, изоамилгидро-купреин (эйкупин)—1:20 000—1:40 000,изобу-тилгидрокупреин (вуцин)—1:40 000—1:80 000. Из этих соединений практически важное значение имеют:
вуцин, оптохин
и
эйкупин
(см.). Изучение действия различных синтетических дериватов хинолина на предложенном Сержаном (Sergent) чрезвычайно удачном объекте (зараженные малярией канарейки) привело к синтезу препарата
плазмохина
(см.) и советского плазмоцида, активного средства против малярии. X. как свободное основание представляет собой белый кристаллический порошок, легко выветривающийся на воздухе, щелочной реакции, очень горького вкуса. В холодной воде плохо растворим (1:1 670—1:1 960), несколько лучше в кипящей (1: 900), легко растворим в алкоголе (1:0,8), эфире, хлороформе и сероуглероде. Растворы его щелочной реакции вращают плоскость поляризации влево. С разведенной серной к-той дает синеватую флюоресценцию, с хлорной водой и избытком аммиака— сма
рагдозеленое окрашивание (таллевохин-ная реакция). X. известен как безводный (неправильно) «ангидрид» и гидрат, кристаллизуясь с 3 молекулами воды. С к-тами образует хорошо кристаллизующиеся соли, при этом X. ведет себя, как двукислое основание, т. е. для образования нейтральной соли требуются 2 молекулы одноосновной к-ты; эти соли реагируют на лакмус кисло и в воде очень легко растворимы; для образования же основной соли требуется 1 молекула одноосновной к-ты, причем эти соли слабощелочной реакции (на лакмус) и хуже растворимы в воде. Прибавление соляной или серной к-ты поэтому повышает растворимость основных солей. В виде свободного основания X. почти не применяется. Действие на живые объекты. X. является общеклеточным (протоплазматиче-ским) ядом, причем угнетающее действие распространяется на все клетки животного или растительного происхождения. Во многих случаях однако удалось установить, что в очень малых дозах или в начале действия больших доз угнетающему действию предшествует скоропреходящий период возбуждения, усиленной деятельности, вследствие чего малым дозам X. приписывают т. н. тонизирующее действие.— Действие на простейших (Protozoa). Особенно характерным и легко достигаемым является угнетающее действие X. на простейших. Еще Бинц (Binz, 1867) в опытах на парамециях настоя сена показал, что при концентрации X. 1:20 000 уже через 5 минут движения замедляются, через 2 часа они совершенно прекращаются, а через несколько часов от инфузорий остается лишь детрит. В ряде случаев угнетающее действие отмечалось уже от раствора 1:100 000. Бинц, а за ним и многие другие, отметил то же в отношении амеб и лейкоцитов. Уже тогда он высказал предположение об этиотропном действии X. против гипотетического в то время возбудителя малярии. С открытием плазмодиев малярии (Laveran, 1880) это блестяще подтвердилось. Лаверан – наблюдал, что прибавление X. к крови в разведении 1: 3 000 парализует движения малярийных паразитов; при более крепких концентрациях они делаются зернистыми и распадаются. Концентрация X. (1:5 000), получаемая в крови человека при введении в вену терапевтических доз, является достаточной для угнетающего действия на паразитов; при введении хинина per os она значительно ‘ меньше (ниже 1:200 000). Поэтому вряд ли можно принять гипотезу Бинца о прямом бактерицидном действии X. в крови (Giemsa, Schaumann). Позднее (1899—1901) было найдено, что даже в очень сильных разведениях X. вызывает сокращения паразита, после чего он покидает эритроцит. При этом была отмечена большая чувствительность к X. возбудителя tertianae, чем quartanae. Механизм паразитоцидного действия X. еще нельзя считать окончательно установленным. Мюлене (Muhlens) полагает, что при X. молодые формы паразита не могут внедриться в эритроциты, к-рые адсорбируют X. (Моргенрот) и создают условия резкого отрицательного хемиотаксиса. При повторном приеме X. у людей отмечается меньшая эффективность, что объясняют привыканием плазмодиев малярии. Механизм этого-явления пока не выяснен. Экспериментально Нейшдос (Neusehloss) установил, что постепенным усилением концентрации хинина можно вызвать привыкание к нему инфузорий. Он считает, что они приобретают способность разрушать X. до 80% его количества. Действие на кровь. In vitro растворы X. 1 : 20 000 вызывают симптомы паралича, а при концентрации 1 : 10 000 даже в теплой влажной камере наступает полный паралич лейкоцитов. Фагоцитоз прекращается уже при концентрации 1 : 100 000, причем при более слабых разведениях X. он явно увеличивается. На брыжейке лягушки Бинц показал, что при местном приложении раствора 1 : 3 000 прекращается миграция лейкоцитов в ткани из сосудов, наблюдается зернистость их протоплазмы. Этим фактом нек-рые объясняют способность X. ограничивать образование гноя. Однако следует иметь в виду, что у млекопитающих для создания столь крепкой концентрации X. в крови необходимо было бы дать такую его дозу, к-рая является смертельной для животного (Cushny). Поэтому вряд ли приемлемо такого рода объяснение действия X. У людей после больших доз X. (равных 1/20 000 веса тела) отмечается уменьшение количества лейкоцитов до х/* нормы. Лейкопению по всей вероятности следует объяснить угнетающим действием X. на кроветворные органы; возможно, что отчасти имеет место и прямое разрушение лейкоцитов. Обычно – лейкопении предшествует лейкоцитоз (гл. обр. лимфоцитоз), объясняемый выжиманием лейкоцитов в ток кровообращения мышечными сокращениями селезенки и лимф, желез. После периода лейкопении вновь наступает лейкоцитоз. От дозы ок. 1 г на прием отмечено небольшое увеличение опсонического пока